胰岛素治疗的革命 _生活经验

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导读：在既往的治疗建议中，对生活方式和二甲双胍联合治疗不能达标的患者，建议加用第2种降糖药物，胰岛素往往被用作三线或四线药物。但在今年美国糖尿病学会(ADA)的糖尿病临床指南中，基础胰岛素治疗方案(主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH)被提高至与磺脲类药物和胰岛素增敏剂相同地位的二线治疗。相信随着科技的发展，随着胰岛素类似物研究的深入，它的使用将会更加广泛。糖尿病患者将在这场胰岛素治疗的革命中大大获益，糖尿病治疗达标率将会大大提高，从而提高糖尿病患者的健康水平。……
在既往的治疗建议中，对生活方式和二甲双胍联合治疗不能达标的患者，建议加用第2种降糖药物，胰岛素往往被用作三线或四线药物。但在今年美国糖尿病学会(ADA)的糖尿病临床指南中，基础胰岛素治疗方案(主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH)被提高至与磺脲类药物和胰岛素增敏剂相同地位的二线治疗。相信随着科技的发展，随着胰岛素类似物研究的深入，它的使用将会更加广泛。糖尿病患者将在这场胰岛素治疗的革命中大大获益，糖尿病治疗达标率将会大大提高，从而提高糖尿病患者的健康水平。
在发现胰岛素以前，许多不幸患上1型糖尿病的患者是非常悲惨的，绝大多数患者在早期就死于酮症酸中毒。1921年胰岛素被发现以后，糖尿病的治疗有了突破性的进展。近80多年来，胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物，拯救了无数糖尿病患者的生命。尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗史上的一场新的革命。
动物胰岛素和人胰岛素的出现
动物胰岛素在胰岛素治疗中历时最久，发挥过重要的作用，做出了巨大的贡献。然而由于物种的不同，动物胰岛素在发挥降血糖的生理作用的同时，也出现了一些不良反应，如免疫原性反应。另外，动物胰岛素的作用也弱于人胰岛素。
正是由于上述问题的存在，动物胰岛素需要向更安全可靠的人胰岛素转换。随着科技的进步，基因重组DNA技术以及相关提纯灭菌技术不断发展完善，最终获得了高纯度的、数量上能够满足临床需要的大量人胰岛素。由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题，使胰岛素的不良反应降到了最低。人胰岛素制剂包括常规胰岛素，鱼精蛋白胰岛素(NPH)，预混胰岛素(30R、50R等)等。目前，国内市场上有许多种人胰岛素，为临床糖尿病治疗制订合理的方案提供多种选择。
人胰岛素类似物应运而生
虽然人胰岛素的发展使得大量糖尿病患者可以得到及时合理的胰岛素治疗，然而这并没有解决胰岛素治疗中的所有问题。在常规治疗中，胰岛素需要注射到皮下才能发挥作用。常规胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢，血浆胰岛素的浓度在45～120分钟才达到峰值，因此需要餐前30分钟注射，以便模拟正常进餐后胰岛素的分泌模式。然而有研究显示，超过3/4的患者不能保证在餐前30分钟注射胰岛素，而是选择了餐前立刻注射，这就导致了餐后高血糖以及后延的高胰岛素血症，从而使病人在下餐前有可能发生低血糖。鱼精蛋白胰岛素注射后4～10小时达峰，作用持续10～16小时，因此具有峰值，且作用时间不能覆盖24小时，不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式。上述问题的存在，使得胰岛素的治疗不能达到最佳的效果，时常会出现低血糖和血糖控制欠佳的情况。
为了解决人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌模式问题，具有更佳药代动力学和药效学的人胰岛素类似物(insulin analogue)应运而生，这带来了胰岛素制剂学和临床治疗学的一次革命。20世纪90年代初，礼来和诺和诺德公司通过对胰岛素结构的深入研究，发现胰岛素B链B28、B29位氨基酸是胰岛素容易聚合形成六聚体的关键部位，通过改变这些部位的氨基酸可以使胰岛素的药效和药代学发生改变。礼来公司的Lispro(优泌乐)通过将B28位的脯氨酸和B29位的赖氨酸位置互换形成了新的类似物，而诺和诺德公司的Aspart(诺和锐)是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。通过改变胰岛素结构，从而改变作用时间的新制剂，称为速效胰岛素类似物，注射后能较快解聚，因而起效快，持续作用时间短，能在10～20分钟迅速起效，30～60分钟达峰，作用持续时间2～4小时。从而能在餐前即刻注射，较好地模拟正常人餐后胰岛素的分泌模式。与餐前30分钟注射常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好。而且由于其作用持续时间的缩短，不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，因而显著减少了低血糖的发生率。同时注射时间的灵活性也大大改善了患者的依从性。同时，长效胰岛素类似物的出现使模拟生理的基础胰岛素分泌成为可能。长效胰岛素类似物的作用时间可达到24小时，并且作用平稳，没有明显的作用高峰，从而很好地模拟了生理性基础胰岛素分泌，是基础胰岛素治疗的理想选择。
大量临床研究证实，与鱼精蛋白胰岛素相比，此类制剂能够减少夜间低血糖的发生率，并能更好地控制空腹血糖的波动。礼来公司研制的优泌乐75/25中的超短效比例为25％，中效比例为75％；诺和诺德公司的预混胰岛素类似物诺和锐30，由30％的门冬胰岛素和70％的精蛋白结合的结晶门冬胰岛素组成，同时提供了基础和餐时胰岛素成分，也同样具备门冬胰岛素模拟餐时胰岛素分泌的优点。临床研究已证实，与人胰岛素相比，诺和锐30能更好地降低餐后血糖，严重及夜间低血糖发生率低，而且在餐前立即注射，无需等待，更加灵活方便，是胰岛素治疗简单有效的选择。正是由于胰岛素类似物的上述特点，使得临床糖尿病的治疗更加有效，低血糖事件显著减少，使得达到更接近生理正常范围的血糖目标值成为可能。
已经上市的短、长效胰岛素类似物，广大的糖尿病患者均适用。但在一些特殊人群，例如妊娠妇女和儿童中的应用，仍然在继续研究中。最近诺和锐在欧盟已批准可在妊娠妇女以及儿童中应用，其他胰岛素类似物尚在研究中。相信随着科技的发展，胰岛素类似物研究的深入，使用更加广泛，糖尿病患者将在这场胰岛素治疗的革命中大大获益，糖尿病治疗达标率将会大大提高，从而提高糖尿病患者的健康水平。【胰岛素治疗的革命】(实习编辑:陈静梅)

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