急性早幼粒细胞白血病病因，急性早幼粒细胞白血病的原因 _生活经验

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导读：本文向您详细介绍急性早幼粒细胞白血病的病理病因，急性早幼粒细胞白血病主要是由什么原因引起的。
一、急性早幼粒细胞白血病病因
一、发病原因：
1.原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。
二、发病机制：
1.APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关，已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因，该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子， t(15;17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能，RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体，维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因，PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区，核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构，核定位信号NLS以及丝氨酸，脯氨酸丰富区，PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体，多蛋白核器)中， POD在核中呈斑点状，数目15～20个，PML的功能尚未完全阐明，近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中， PML也可能起重要作用，在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t(15;17)(q22;q21) ， PML和RARα的相互易位造成以下后果：
①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟;
②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏， PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少;
③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶)结合，在生理剂量的维A酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因，PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RARα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML ，在治疗剂量下， ATRA可降解PML-RARα，此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300，P/CAF，NcoA-1/SRC-1，P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化，组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。
2.1%～2%的APL有变异型t(11;17)(q23;q21)，使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARα基因融合，迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白，提示t(11;17)(q23;q21)APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用，t(11;17)(q23;q21)APL对ATRA不敏感，更少见的变异性染色体易位有t(5;17)(q35;q21)导致NPM(nucleophosmin)与RARα基因融合;t(11;17)(q13;q21)产生NuMA-RARα融合基因，dup(17)(q21.3-q23)产生STATSb-RARα融合基因，前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。
3.APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实，hMRP8或人组织蛋白酶G(human cathepsin G)微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血?。鴋CG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多，而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL，NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。
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