胃肠道肿瘤新辅助治疗的方案和给药周期 _生活经验

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导读：胃肠道肿瘤的有效治疗手段一直以手术切除为主，除外科手术之外的治疗均称为辅助治疗，新辅助治疗（neoadjuvanttherapy）是指在手术治疗前予以的治疗措施，主要包括化疗和放疗，尽管经过一个多世纪的努力，外科治疗的技术水平有了长足的发展。……
胃肠道肿瘤的有效治疗手段一直以手术切除为主，除外科手术之外的治疗均称为辅助治疗。新辅助治疗(neoadjuvant therapy)是指在手术治疗前予以的治疗措施，主要包括化疗和放疗。尽管经过一个多世纪的努力，外科治疗的技术水平有了长足的发展，如广泛的淋巴结清扫、多脏器联合切除的扩大根治等改善了进展期胃肠道肿瘤的预后，但这些根治性切除的结果仍不理想。例如当前在直肠癌根治性切除中，直肠全系膜切除(total mesorectal excision，TME)技术已经广泛运用或常规运用，其术后局部复发率也降到10%以下，但5年生存率仍徘徊在50%左右[1-3] 。这些结果提示，胃肠道肿瘤单靠手术治疗短时间内难以取得更大的突破，尚无法达到令人满意的效果。早在1982年Frei[4]首先提出了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)的概念，当时又称前期化疗(anterior chemotherapy) 。1989年Wikle[5]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌病人中的应用，其后新辅助治疗越来越受到重视，近年来已经成为改善患者预后的重要方法之一。
新辅助治疗的方案
过去由于化疗药物的副作用明显甚至强烈，医患双方均因惧怕副作用而未能广泛用于术前化疗。近年来由于新型抗癌药物尤其是分子靶向药物的应用已使得化疗的毒副作用明显减少，对于化疗的恐惧也趋于理性的对待和处理。1989年Wikle等[5]首次报道了对剖腹探查无法手术切除的34例进展期胃癌给予EAP方案(etoposide，adriamycin和cisplatin)化疗，其中33例顺利施行了R0和R1手术切除，令人们看到了无法切除的肿瘤降期后再切除的新曙光。其后，新辅助治疗受到了更多地关注，越来越多地应用于临床，有些已经取得了显著的疗效。
胃肠道肿瘤的新辅助化疗原则上采用多药方案，单药方案已基本不再应用。所用药物多以5-氟脲嘧啶(5-FU)为主，5-FU进入机体后降解为FdUMP，然后在还原叶酸的参与下与TS(胸嘧啶核苷合成酶)结合，形成稳定的三元复合物，从而阻止DNA的合成，导致细胞死亡。体内外的实验研究均显示，给予补充亚叶酸钙(leucovorin，LV)后，5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强。大肠癌的辅助化疗近年来取得了许多新进展，先后经历了单用5-FU，5-FU/Lev(levamisole，左旋咪唑)方案， 5-FU/LV方案，5-FU/LV+OXA(oxaliplatin，奥沙利铂)即FOLFOX等方案。已有的研究显示， 5-FU/LV方案优于5-FU/Lev方案。最近的一个多中心大样本MOSAIC实验[7]的研究结果显示FOLFOX方案优于5-FU/LV方案。
奥沙利铂和开普拓(CPT-11，irinotecan)在新辅助化疗中常与5-FU联合应用于结直肠癌肝转移的治疗，Pozzo等[8] 对40例结直肠癌肝转移不能手术切除的病人应用开普拓+ 5-FU/LV(FOFIRI方案)化疗12周(6周期)，13例转为可切除，且随访19月40例病人均存活。Bismuth等[9]用OXA+5-Fu/LV (FOLFOX方案)治疗330例不能切除的大肠癌肝转移病人， 53例转为可切除，术后3年和5年生存率为54%和40%，但也有64%的病人肿瘤复发。
新辅助化疗多参考采用与辅助化疗同样的方案或在此基础上结合应用放疗。结直肠癌的新辅助治疗方案相对统一，应用新辅助治疗后，在肿瘤降级、提高保肛率、减少局部复发、增加肝脏转移癌的切除率等方面取得了比较理想的效果。5-FU/LV方案仍然可以作为一线用药，但多方面的资料证实FOLFOX方案有更多的优越性[7,10]，目前多以FOLFOX4方案作一线用药，FOFIRI方案为二线用药;或者FOFIRI方案作为一线时，FOLFOX4方案作为二线用药[11] 。对直肠癌病人的新辅助治疗多以上述方案加放疗进行， Osti等[12]对140例T2期和T3期直肠癌病人用Mayo Clinic方案5-FU(0.35/m2)/LV(10mg/ m2)第1-5天，同时加用放疗1.8Gy每周5天，25次总量45Gy，间隔4-6周后均予以手术切除，34例术后样本阴性无瘤，45例T1期，31例T2期，32例T3期;5年生存率71.3%，其中无复发生存率79.4% 。
胃癌的治疗多主张联合用药，以5-FU加上阿霉素(adriamycin，ADM) ，丝裂霉素(mitomycin，MMC) ，亚硝脲类或铂类制剂中一种或两种组成。Mai等[13]对24例病人术前应用FAM(5-FU，ADM和MMC)或甲氨喋呤(methopterin ， MTX)加5-FU化疗， 68.2%的患者进行了全胃切除术加扩大淋巴结清扫术，术后平均存活时间达14个月，而未应用新辅助化疗的对照组仅存活4～6月。英国的一项研究表明[14]，500多例胃癌患者以ECF(epirubicin ， 5-FU和cisplatin)术前化疗后，使得肿瘤降期，提高了手术切除率和无瘤生存率，但总的生存率没有改变。而Hartgrink等[15]对59例胃癌病人中的29例应用FAMTX(5-FU, doxorubicin 和methotrexate)行术前化疗，术后随访83个月，平均生存时间为18个月，30例单纯手术组平均生存时间为30个月(p=0.17)，未显示出以FAMTX方案术前化疗的优越性。迄今为止，胃癌新辅助化疗的应用还不如在结直肠癌广泛，目前也尚无一个标准的新辅助治疗方案，理想的方案还有待于多方面的进一步探索。
新辅助化疗药物的给药周期
【胃肠道肿瘤新辅助治疗的方案和给药周期】新辅助治疗尚无固定的给药周期。一般单用放疗或放疗加化疗的方案采取每周放疗5次，每次1.8~2.0Gy左右，需4~5周累计达40~45Gy，再间隔4~6周后手术。但是单用术前化疗则没有固定周期，通常医师和患者往往担心因化疗时间过长会增加骨髓抑制等副作用，或担心会耽误手术时机等而仅进行一个周期的化疗。也有的患者因为新辅助化疗效果较好不愿接受手术，而延长术前化疗的时间。最近有研究表明，有效的新辅助化疗2个周期后，肿瘤组织学坏死改变明显，而超过3个周期，则肿瘤缩小不明显，多于4个周期则肿瘤反而有增大的趋势。

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