胃癌的个体化、规范化综合治疗 _生活经验

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导读：胃癌单纯手术的疗效是有限的，晚期病人或术后复发或转移者的主要治疗手段是化疗；晚期患者可通过进行术前的新辅助化疗变不能手术为可手术切除，或通过晚期化放疗达到延长生存期、提高生活质量的目的；故胃癌的个体化、规范化综合治疗仍是提高生存期的最佳途径。……
【胃癌的个体化、规范化综合治疗】 胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期。世界范围内, 每年胃癌死亡人数占肿瘤死亡人数的第2位。我国胃癌每10万人口的年死亡率为25.21%, 在各种恶性肿瘤中占首位。
手术、化疗、放疗、生物靶向治疗是恶性肿瘤的四大疗法。由于胃镜的普查在我国尚未普及，许多患者发现时已是晚期。其中50~60%病人虽有根治性切除机会，但术后终将面临复发或转移;即使是早期胃癌，大部分也已发生淋巴转移，术后仍有复发或转移的危险;胃癌单纯手术的疗效是有限的，晚期病人或术后复发或转移者的主要治疗手段是化疗;晚期患者可通过进行术前的新辅助化疗变不能手术为可手术切除，或通过晚期化放疗达到延长生存期、提高生活质量的目的;故胃癌的个体化、规范化综合治疗仍是提高生存期的最佳途径。
一、可切除胃癌的围手术期治疗
根据经典的MAGIC试验结果，即术前术后各3周期ECF(表阿霉素/顺铂/氟尿嘧啶)方案，治疗组(n=250)与单纯手术(n=253)相比，病灶大小明显缩小(p=0.001)，T3/T4所占比例48% vs 62%(p=0.009),N2/N3比16% vs 26%(p=0.01)，尽管R0切除率提示无病理学完全缓解差异，但是5年生存率(36% vs 23%，p=0.009)，无进展存活时间均显著延长(P<0.001)，Meta-分析结果显示围手术期化疗有利于提升总生存，无论性别、年龄、PS状态、肿瘤位置(近端、远端)，ECF作为术前及术后辅助化疗方案已基本得到共识。
二、可切除胃癌的术后辅助化放疗治疗
SWOG 9908/INT0116多中心试验是一项标志性的临床试验。该试验入组对象为T3和(或)有淋巴结转移的胃癌或胃食管结合部癌患者，在接受了切缘阴性的手术切除后，603例患者被随机分为观察组和术后联合放化疗组，每月1周期静脉化疗，共5周期，同时在第2、3周期中联合45Gy同步放疗。联合放化疗组以局部复发为首次复发比例明显降低(19% vs 29%)，中位生存期明显延长(36月vs 27月)，无病生存期(27月 vs 19月，P<0.009) ，总生存期(35月 vs27月,P=0.006)显著提高。至此胃癌术后辅助化疗的地位得以确定。
三、可切除胃癌的术后辅助化疗
S-1是一种新型口服氟尿嘧啶类药物，它是替加氟FT-207、吉莫斯特CDHP和奥替拉西Oxo组成, 以分子量 1∶0·4∶1 配制成胶囊剂型,每粒含FT-207 20mg或25mg两种, 在肝脏经P450酶作用生成5-FU,再活化成FdUMP起抗癌作用,肝内存在二氢嘧啶脱氢酶(DPD)使5-FU降解失活。CDHP抑制DPD阻止5-FU不被降解,使5-FU生成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)增加而增效。吉莫斯特(CDHP)比UFT中的尿嘧啶(uracil)抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD)作用大180倍,奥替拉西(Oxo)阻断5-FU的磷酸化,其在胃肠道分布浓度高,影响5-FU在胃肠道的分布,从而减少减轻5-FU对胃肠道的毒性。
2008年NEJM发表了日本用S-1进行术后辅助治疗的Ⅲ期试验结果。ACTS-GC纳入了1059例D2根治术后的Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，随机分入S-1单药组和单纯手术对照组，亚组分析S-1：单纯手术组，3年总生存(80.1% vs 70.1%,HR=0.68,P=0.003)，3年无进展生存期(72.2% vs 59.6%,HR=0.62, P<0.001) 。总生存期的提高与日本胃镜普查率高、手术根治切除彻底、S-1的应用有很大关系。
四、晚期或转移性胃癌的化疗
1、紫杉类
经典V325研究中，445例未经治疗的晚期胃癌患者随机分为两组，1组DCF(TXT/DDP/FU), 1组CF(DDP/FU) 。DCF对比CF疾病控制率67%vs 56%，无进展时间5.6月vs3.7月(P=0.001)，中位总生存时间9.2月vs8.6月(P=0.02)，根据这项研究结果NCCN指南将DCF方案以证据学等级1级的姿态列入转移性或局部进展性胃癌的标准治疗。但由于东西方人种差异导致了该方案在东方人群中副作用较大，故改良方案的演进成为新的治疗标准。
TAXANE剂量与有效率有量效关系，但由于短时间内给予高剂量药物导致毒副作用增多，高效低毒的化疗药物剂型成为研究的新方向。2008/9/10，NCCN指南指出利用白蛋白纳米技术合成的白蛋白结合型紫杉醇可用于晚期NSCLC治疗，对于紫杉类有超敏反应的人尤其适用;今年白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌也在中国正式上市，与普通紫杉醇相比，治疗剂量几乎提升一倍，260mg/m2 vs 175 mg/m2，作为二线药物使用时OS显著延长，56.4周 vs 46.7周，P=0.0024，毒副作用尤其是过敏反应发生率显著降低，P<0.001 。不可否认剂量的提升可能是疗效增加的主要原因，但这也为我们在胃癌方面的应用提供了一种新的治疗可能性。
2、卡培它滨
CAPE是一种口服氟尿嘧啶类药物，能在肿瘤组织中转化为5-氟尿嘧啶，REAL和MA17032两项Ⅲ期试验确定了其治疗胃癌的有效性和安全性。REAL-2试验是一项随机性多中心Ⅲ期试验，比较CAPE和FU及L0HP和DDP治疗晚期胃癌和食管癌。1003例经组织病理学证实的腺癌、鳞癌或未分化癌入组，随机分为4组，分别接受以EPI为基础的化疗方案， ECF、EOF、ECX、EOX，中位随访17.1月，有效率分别为41%vs42% vs 46%vs 48%，差异无显著性，但含CAPE组似乎有效率更高一些，OS分别9.9月vs9.3月vs9.9月vs11.2月， PFS分别为6.2月vs6.5月6.7月vs7.0月，均无统计学差异，但是EOX与ECF比有OS延长优势， P=0.02 。REAL结论，治疗晚期胃食管癌是，CAPE不比FU差，LOHP不比DDP差。所以，卡培它滨联合草酸铂成为胃癌治疗新选择。
3、S-1
JCOG9912对比了CPT-11+DDP(N=236), S-1(N=234)，FU CIV(N=234) ，结果显示CPT-11+DDP与5-FU CIV相比并未显示出优势，顽固的毒性反应导致治疗失败，S-1与5-FU CIV相比显示出明显的非劣势，所有研究样本均有可控毒性、满意的RR、TTF、PFS，NHS(非住院存活率)，OS方面比5-FU CIV延长。结论：S-1应为治疗非手术切除/复发胃癌患者的标准化疗用药。2009ASCOabstr4514更新数据，FU组、CP组、S-1组的中位生存期分别为10.8月vs12.3月vs11.5月，1年生存率44% vs 53% vs 48%，2年生存率14% vs 18% vs 21%，CP组、S-1组对比FU组均显示出统计学优势(优效性检验) 。结论：S-1单药可作为新的AGC1线标准用药。
SPIRITS Ⅲ期试验(2008asco abstr 66)确立了S-1+DDP的治疗AGC的1线地位。单药组S-1 40-60mg bid d1-28 ,Q6w×4;SP联合组S-1 40-60mg bid d1-21,CDDP 60mg/m2 iv d8,Q5w×5，主要终点OS，中位随访时间34.6月，患者特征两组均衡;两组毒性反应均可耐受，均无治疗相关性死亡; S-1 vs SP中位总生存 11月vs 13月(P=0.0366)，1年生存率46.7% vs 54.1% ， 2年生存率15.3% vs23 ， 6%，无进展生存期4.0月 vs 6.0月(p<0.0001),总体反应率31% vs 54%(P=0.0018) 。SPIRITS试验提示SP可作为进展期胃癌的标准治疗方案。
4、伊立替康
IRI (CPT-11)是人工合成的CPT衍生物,同中国70年代从喜树提取的喜树碱(CPT)及羟基喜树碱(HCPT)同属拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定复合物,使DNA单链的切口不能再结合,不能复制,使癌细胞繁殖停止。IRI治疗胃癌已有十年历史, 1994 ~ 2002年5篇单药治疗AGC报告,总计161例, RR 19% (14% ~23% )。
1999年日本使用CPT-11+DDP治疗AGC的Ⅱ期临床试验。CPT-11 (70 mg/m2) day 1 , 15，CDDP (80 mg/m2) d 1,Q 4 W.N=44 。IP方案的ORR=48% ，对既往化疗过的患者RR=27%，未化疗过患者RR=59%，对肝、肺、淋巴结转移的患者有效率也很高。总体ITT的总生存其272天， 29名1线治疗患者的总生存322天，故此CPT-11+DDP以证据学等级2B写入美国NCCN指南。
5、VM-26
VM-26系鬼臼毒素人工半合成衍生物，其作用机制是切断与拓扑异构酶Ⅱ结合的DAN双链。现临床上主要用于脑瘤，小细胞肺癌，恶性淋巴瘤等的治疗。VP-16也是鬼臼毒素人工半合成衍生物之一，是胃癌化疗的常用药物。文献报道VM-26的细胞毒作用是VP-16的5～10倍.在胃癌的临床治疗中,省医肿瘤科首次将VM-26，DDP ， 5-FU这三种有协同作用的药物联合组成了VDF方案治疗中晚期胃癌，有效率达71%，并与常用的EDF (VP-16 +DDP+ 5-FU)方案(有效率48.8%)比较，差异有显著意义。由于其有效性高、花费低，打破了肿瘤治疗中“越治越贵”的现象，成为晚期尤其是复治、耐药胃部肿瘤的最佳选择。
五、靶向治疗
2009 美国肿瘤学年会报道ToGA试验的结果：曲妥珠单抗(H)加至标准化疗(CT)一线治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期胃癌(GC)的一项III期研究。晚期胃癌是不可治愈的疾病，需要新的、低毒的治疗方法。文献报道，6-35%的胃癌和胃食管癌存在HER2过表达。曲妥珠单抗(赫塞汀)作为HER2的单克隆抗体，与常规化疗联合能够使HER2阳性的早期和转移性乳腺癌患者生存获益。ToGA试验是第一个研究曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者疗效及安全性的随机、前瞻性、多中心III期临床试验。在该试验中，对3807例患者的肿瘤组织中的HER2状态进行集中检测：22.1% 患者HER2阳性(摘要#4556) 。594例患者按1:1比例随机分布于欧洲、拉丁美洲、亚洲。各组基线特征均衡。H+CT组中位总生存期显著高于CT组：分别为13.5个月、11.1个月(p=0.0048，HR 0.74，95% CI为0.60, 0.91) 。总反应率在H+CT组为47.3%，CT组为34.5%(p=0.0017) 。安全性方面两组相似，H+CT组未出现意外副反应。两组间症状性充血性心力衰竭无明显差异。无症状左心室射血分数下降在H+CT组为4.6%，CT组为1.1% 。结论：首个研究抗HER2治疗晚期胃癌的随机试验表明，H+CT方案优于单纯CT方案。总生存期的获益表明对HER2阳性胃癌患者来说，曲妥珠单抗是一种新的、有效的、耐受性好的治疗方法。

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