髓细胞白血病病因，髓细胞白血病的原因 _生活经验

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导读：本文向您详细介绍髓细胞白血病的病理病因，髓细胞白血病主要是由什么原因引起的。
一、髓细胞白血病病因
急性髓细胞白血?。?
1.化学物质长期密切接触有机溶剂者发生AML的危险升高，中国一组流行病学调查显示，生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5～6倍，自接触至发?。辞狈?，平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML 。
吸烟者患白血病的危险是普通人群的2～3倍。烟草中含苯乌拉坦亚硝胺，还有放射性物质吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。
较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1～7年(平均30个月)后，发生白血病的病例已超过200例且大多为AML
2.电离辐射电离辐射诱发白血病已获证实。1984年中国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人，白血病的标化发生率是对照组的3.5倍， AML占34.4% 。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者，其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群白血病发生率为正常人群的4～40倍，且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例，其中48%为AML多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。
3.遗传遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一，单卵双胎之一发生白血病后，其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病，如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。
慢性髓细胞白血?。?
某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为 AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML 。
离子辐射可以使CML发生率增高，在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生，提示某些化学物质亦与CML发关CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高表明其可能是CML的易感基因尽管有家族性 CML的报道，但CML家族性聚集非常罕见，此外单合子双胞胎的其他成员CML发病无增高趋势，CML患者的父母及子女均无CML特征性Ph染色体说明 CML是一种获得性白血病，与遗传因素无关。
二、发病机制：
【髓细胞白血病病因，髓细胞白血病的原因】1.染色体异常 AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为2大类：①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失(del)、重复(dup)、倒位(inv)，或两个染色体中的某一结构(基因) 断裂相互易位(t)形成融合基因;②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失(-p-q)或增加(+p，+q) 。现将AML中已知的染色体异常在 AML的发生率，以及见于哪种AML列于表1及表2 。
2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致，只有极少数是遗传或家族性的造血干、祖细胞基因突变，多数原因不明。已知的原因有放射线接触，某些化学物质的作用，尤其是化疗药物如烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如足叶乙甙)等。由于治疗所引起的AML称为t-AML近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基因突变加快DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。
基因的突变可表现为染色体的异常，如表1及表2所列的染色体异常，后者的本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。
(1)融合基因：在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中，与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。
①第11号染色体的q23：累及的基因名为MLL(髓-淋白血病基因)MLL正常表达于脾、肝、肺、心脑、T及B淋巴细胞。由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性，故又称为HTRX或HRX基因。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。正常时MLL是一种转录因子。在AML中，MLL与其配对的基因融合有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，可能是引起AML及其表型(常见M4、M5型)特点的机制。
②第21号染色体q22：涉及的基因名为AML1 。AML1正常表达在造血细胞。它是核心结合蛋白(CBL)的亚单位通过一个名为rhd(runt同源区域)与CBFα形成一种复合物，后者有利于CBF结合在DNA上。AMLl- CBF复合物是一种转录因子与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起，形成复合转录因子，调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体(CSF-1R) 。这些受体通过AML1结合在DNA上，正常时起转录激活作用。若与 Groucho或Ear-2蛋白结合，则起转录抑制作用在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34+ 造血祖细胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1与ETO结合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3AN-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的转录激活作用这一AML1-ETO与核抑制物的复合物不仅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而扰乱AML-1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制。
③维A酸受体α(RARα)及早幼粒细胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：p53基因定位于人染色体17p13.1，编码53kD的蛋白。人p53蛋白由 393个氨基酸组成含有4个功能区野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列相结合，一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。已知的靶基因至少有7个。p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中，p53基因失活与CML急变的关系受到重视。最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常，等位基因缺失重组，或点突变约见于25%的CML急变患者。
②nm23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型，位于人类染色体 17q21.3相距4kb 。均含有5个外显子。两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。nm23基因编码一个17kD蛋白两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase ， NDPK)的A、B亚单位相对应，NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPK A、B亚单位比例的失衡引起细胞活动的改变，促进肿瘤的浸润及转移过程。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关，在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。
③BCL-2：BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体 18q21.3，由3个外显子组成，编码229个氨基酸组成的膜蛋白，具有抗凋亡作用，BCL-2可与BAX形成异二聚体BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键，若BCL-2表达高，则抑制细胞凋亡，反之若BAX表达高，则促进细胞凋亡。体外实验显示，BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素米托蒽醌等药物所诱导的凋亡同时研究者发现，BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间，抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡另外，BCL-2家族与白血病耐药有关高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感预后差。
④p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色体7p21，编码16kD蛋白，又名多肿瘤抑制基因。p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6，是细胞G1/S期转换的关键调控基因。Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T 淋巴细胞白血病(T-ALL)检出率最高，达22/24，而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53 。但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见，提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中p16具有不同的作用。
⑤WT-1：WT-l基因与肾母细胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相关有实验证实，WT-l是人早期生长反应基因(EGRl)的功能拮抗蛋白WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞，可能通过阻滞ERGl的促增殖作用，间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚但发现白血病细胞常表达WT-l 。
⑥其他基因：FMS编码CSFI受体，其突变及等位基因缺失可能在某些白血病的发病中具有重要作用，如FMS突变在M5型AML中发生率高。ras基因突变在AML中的发生率可达30%抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的发生率为10%～30%左右。但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。
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