人工麝香：奇葩绽杏林 _生活经验

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【人工麝香：奇葩绽杏林】麝香是我国传统名贵的中药材，也是香料工业的原料。它是鹿科动物林麝、马麝或原麝成年雄体香囊中的干燥分泌物，被《中华人民共和国药典》收载。麝香具有开窍醒神、活血通络、消肿止痛等功效，用于治疗热病神昏、中风痰厥、跌扑伤痛等常见病、多发病和疑难病症，已有2000多年悠久的药用历史。
麝是我国特有动物之一，又称麝獐、香獐。我国有林麝、马麝、原麝等，栖居于海拔1000~4000米的高寒山林，分布在东北、华北、西北、西南的10多个省份。我国麝种类与资源最多，麝香产量居世界首位。
然而，长期猎麝取香，麝资源严重不足，麝香可收购量日益减少，且价格昂贵，质量难以保证。由于麝香用量增加，导致麝的栖息环境受到破坏，种群逐渐减少，由20世纪60年代的250万头锐减到80年代不足60万头，根据1999年至2001年调查，全国麝资源储量仅为6～7万头，因此资源出现濒危，2003年我国已将麝列为国家一类保护动物。
为了解决麝香紧缺造成的临床用药困扰，缓解中成药厂的原料供需矛盾，保护生态平衡，开展对天然麝香代用品的科学研究与开发显得十分必要和紧迫。1972年国家有关部门组织立项并下达人工麝香科研任务；1993年人工麝香获新药证书；1994年人工麝香开始试生产；2004年人工麝香正式生产。历时40多年，经过几代人共同努力与奋斗，结出硕果。
顶层设计，联合攻关
人工麝香研究跨度数十年，从立项开始，就得到国家有关部门的重视，堪称顶层设计，具体体现在：一是国家立题并提供资金，确定各时期研究内容与路径；二是组织保证，确定各时期主管部门、牵头单位和主要参与单位，确保研究工作落实到位。
1972年商业部和卫生部联合发文《关于继续开展人工合成麝香研究工作的通知》；1993年通过卫生部药政局组织新药审评，1994年卫生部批准人工麝香试生产；2004年，由国家药品监督管理局批准正式生产。
中国药材公司1972年至1998年间尽管隶属关系不断变化，但因其政企合一具有行业管理职能，一直受委托牵头组织实施该项目。中国医学科学院药物研究所一直作为技术牵头单位承担主要研究工作。1999年以后，主要参与研制人工麝香的4个单位按照现代企业制度组建了北京联馨药业有限公司，正式生产人工麝香并承担后续研究任务，至此原项目组使命完成。
人工麝香研究的总体设计思想是根据仿生原理，在对天然麝香中各类化学成分和药理作用深入研究的基础上研制人工麝香。采用化学成分分析和药理作用研究紧密配合的技术路线，采用先进的物理化学研究实验手段和生物学研究方法。
全面系统对天然麝香进行研究该项目提出的上世纪70代，对天然麝香尚未有全面系统的研究成果，对麝香药效等认识局限于历史记载和传统经验，对内在成分的认知非常有限。中国医学科学院药物研究所承担了此项研究工作。历时多年，深入开展天然麝香研究，首次阐明天然麝香中复杂成分的化学组成、结构及其相对含量；根据中医临床用药理论，为了能反映麝香开窍醒神、活血通经、消炎止痛、解毒及化腐生肌的效用，先后建立了有关神经内分泌、心脑血管、抗炎免疫、药酶诱导及白细胞游走等16种药理学动物模型，确定了29种药理学指标以评价天然麝香功效，首次用现代药理学方法诠释天然麝香的功效。

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攻破主要成分技术难点麝香酮的研究：麝香酮类成分是人工麝香中主要成分之一，研究攻破其合成路线是技术难点。在综合比较当时国内外化工、医药、香料等各个领域的工艺路线基础上，从多条合成路线中遴?。?寻找更安全、可控、经济的合成路线，重点解决了麝香酮合成过程中4-甲基环十五烷酮异构体的分除技术，纯度高，成本低，合成了人工麝香中的麝香酮。1989年进行了中试鉴定。通过进一步优化工艺条件，制定产品质量控制标准，于1993年获新药证书。原济南中药厂、上海市药材公司承担了此项工作。
芳活素的研究：在对天然麝香拆分研究中，中国医学科学院药物研究所以于德泉院士为首的课题组发现了麝香中水溶性部分具有较强的抗炎活性，多肽蛋白质类成分是关键活性物质。但组成复杂，难以用合成方法得到，为此对其进行了重点功关研究。经研究论证，提出寻找代用品的4条原则：来源于动物性中药；生物活性一致；分子组成与分子量范围一致；低毒性。以于德泉院士为首的课题组为此研发了一组主要活性物质，制定其生产工艺条件，建立生产工艺路线、鉴别方法和质量控制标准，证明应用的安全性和有效性以及不可替代性，成为人工麝香研制过程中最关键的一步。这一抗炎活性组分—芳活素于1993年获新药证书。
激素类研究：由于麝香是雄体香囊分泌物，因此天然麝香本身含有多种激素类成分。上海市药材公司承担此项工作。从有效性和安全性方面进行遴选，选择了最有活性的、具有代表性的、同时含量与质量稳定的组分。经过小试、中试反复研究，于1993年组织科技成果鉴定，当年获新药证书。
人工麝香的配制原则根据对天然麝香化学成分和药理作用的研究结果，设计人工麝香的配制原则：人工麝香的化学成分和药理活性要最大限度保持与天然麝香的一致性，化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性、低毒性。在对天然麝香拆分并对每种成分进行药理药效验证的基础上，确定了替代品成分，并对其进行药理药效学验证。
确定人工配方，全面开展临床
配方确定在对天然麝香进行全面系统分析研究基础上，依据“化学成分和药理活性最大限度地保持与天然品的一致性”及“化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性”的设计和配制原则，发明了人工麝香中重要的活性物质，制定出几种配方方案，经反复药理实验，对配方中各成分的比例进行多次修改补充，最终确定人工麝香配方。
临床验证临床试验单位是由原卫生部批准的北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院西苑医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院；广州中医药大学附属第一、第二医院、山东中医药大学附属医院、长春中医药学院附属医院等医院组成，由高益民教授、王俊显教授先后作为Ⅱ期和Ⅲ期临床负责人，根据统一临床方案进行临床观察。在进行人工麝香的临床研究时，比照天然麝香的功能主治，采用人工麝香替代天然麝香配方的中成药双盲对照试验，根据其开窍醒神、活血通经、消炎止痛的功效，选择了既能证明这些功效，又是急性病证的10个病症，如：针对麝香开窍醒神之功，临床验证用安宫牛黄治疗肺胀神昏、小儿夏季热等；针对麝香活血通经之功，用苏合香治疗冠心病心绞痛；针对麝香通经止痛之功，用七厘散治疗跌扑伤痛诸证；针对麝香活血通经、消肿止痛之功，用西黄丸治疗乳癖等。通过近2000例

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